Вульво-вагінальна атрофія: новий метод лікування за допомогою термоабляційного фракційного СО2-лазера

автори
Антоніно Періно, Альберто Каллігаро, Франческо Форлані, Коррадо Тіберіо, Гаспаре Кучинелли, Алессандро Свелато, Сальваторе Саітта, Глорія Каланамі
Відділення акушерства та гінекології, університетська клініка «П. Джакконі », Палермо, Італія
Департамент охорони здоров'я, експериментальної та судової медицини, відділення гістології та ембріології, Павійський університет, Павія, Італія
Департамент патології людини, факультет і відділення алергології та клінічної імунології, університет Мессіни, Мессіна, Італія

Вступ

До настання клімактеричного періоду піхва складається з товстих шарів здорових клітин, а естроген сприяє росту і розвитку цих клітин; тому вагінальний епітелій залишається багатошаровим, а стінки піхви – гнучкими і еластичними. Поступове уповільнення циркуляції естрогену, яке виникає в результаті припинення функціонування яєчників в період менопаузи викликає різні метаболічні зміни, а також зміни в тканинах, які найбільш виражені в статевих шляхах в силу їх особливої чутливості до змін рівня статевих гормонів. Вульвовагінальна атрофія (ВВА) є прогресуючим і хронічним захворюванням, яке проявляється у вигляді інволюції слизових оболонок і тканин зовнішніх статевих органів і піхви через зниження рівня естрогенів в період менопаузи. Типовими симптомами ВВА, які відображають ці морфофункціональні зміни вульви і піхви є сухість, свербіж, печіння, подразнення в області піхви, а також дизурії і діаспорян.

Зокрема, стінки піхви стають тоншими і менш еластичними в результаті відсутності складок. Весь вагінальний канал звужується і стає коротшим. Поверхня піхви стає сухою і в'ялою, часто кровоточить в результаті найменшого ушкодження. Область піхви, зокрема клітор, атрофується і робиться більш вразливою. Вагінальна атрофія з роками може погіршуватися і негативно впливати на якість життя (ЯЖ). Приблизно 50% жінок постклімактеричного віку стикаються з симптомами ВВА, які можуть варіюватися від слабко виражених (подразнення) до сильно виражених, або важких (дуже тяжких). Дані симптоми можуть стати причиною значного емоційного дистресу і привести до сексуальної дисфункції. Тягар ВВА як для жінки окремо, так і для населення в цілому, важче, ніж лікарі можуть припустити, особливо із-за соціально-культурних бар'єрів і відсутності належного медичного обслуговування в деяких країнах.

У зв'язку з прогресуючим старінням населення в цілому, жінки можуть скаржитися на симптоми, що мають відношення до «вагінального старіння» (свербіж, печіння, зниження виділення мастила, поверхнева і / або сильно виражена діаспорян, пов'язана з вульво-вагінальною атрофією) протягом періоду, що перевищує одну третину їх життя.

Для полегшення симптомів ВВА існує кілька терапевтичних методів, в тому числі негормональні препарати в разі легкої форми, вагінальна гормональна терапія при стійких симптомах і систематична замісна гормонотерапія (ЗГТ) в якості більш широкого підходу до тяжких симптомів. Мастильні засоби були представлені для зниження подразнення під час статевої активності, але вони не забезпечують довгострокове вирішення проблеми. Деякі клінічні дані показали, що вагінальні зволожуючі засоби покращують симптоми ВВА. Систематична ЗГТ може розглядатися при клімактеричних симптомах в разі відсутності протипоказань; однак цей метод лікування викликає більшу кількість побічних явищ у порівнянні з місцевим застосуванням ЗГТ і в цілому не рекомендується, за винятком випадків, коли вазомоторні симптоми потребують контролю. Деякі клінічні випробування продемонстрували ефективність низькодозованої місцевої терапії естрогенами у жінок виключно з симптомами ВВА і при відсутності протипоказань до них. Проте, кількість інформації про безпеку довгострокового застосування   обмежена, а дані про пацієнтів з групи високого ризику взагалі відсутні.

Крім цього, основним недоліком такого підходу є повторна поява (рецидив) симптомів, після того як проведення терапії було призупинено, і такого роду лікування впливає тільки на поверхневий шар стінок піхви.

В останні роки спостерігається підвищений попит на безпечний метод лікування тривалої дії, який може ефективно впливати як на епітелій, так і на глибше розташовані шари слизової оболонки піхви. Застосовуючи принципи регенеративної і омолоджуючої медицини щодо слизової оболонки піхви, використання фракційного CO2-лазера  може бути розширено до лікування пацієнток з ВВА. Як показали дослідження на інших ділянках тіла, дана система включає місцеве ремоделювання сполучної тканини і створення колагенових і еластичних волокон. На підставі результатів, які були отримані на шкірі, ми застосували терапію фракційним CO2-лазером, спеціально розроблену для впливу на слизову оболонку піхви з метою визначення ступеня безпеки та ефективності даної терапії щодо поліпшення симптомів ВВА у жінок постклімактеричного віку.

Матеріали та методи

Пацієнти
В даному експериментальному пілотному дослідженні брали участь жінки постклімактеричного віку зі скаргами на один або більше симптомів, пов'язаних з ВВА, які пройшли вагінальну терапію фракційним CO2-лазером в період з квітня 2013 по грудень 2013 р.. До критеріїв включення додавалися стан менопаузи (в тому числі ранні форми), один або кілька симптомів, пов'язаних із зовнішніми статевими органами і піхвою (наприклад, свербіж, печіння, зниження виділення мастила, поверхнева і / або сильно виражена діаспорян), а також відсутність реакції на попередні місцеві терапії або терапії естрогенами. Пацієнтки з активними генітальними інфекціями, пролапсом тазових органів (ПТО) ступеня >II (відповідно до системи оцінки ПТО), а також / або ті, які піддавалися ЗГТ (систематичній або місцевій) менш ніж за 6 місяців до дня набору пацієнток для дослідження, не були включені в дослідження. Пацієнток, які використовували вагінальні мастила або будь-які інші місцеві препарати, попросили призупинити їх застосування, і через 30 днів ці пацієнтки були включені в дослідження. Жінок, які застосовують психотропні препарати, виключили з дослідження. Дослідження було схвалено Комітетом з клінічних досліджень (Hospital Research Committee). Всі пацієнтки, які були обрані для дослідження, підписали форму інформованої згоди.

Лазерна система
Фракційна лазерна система CO2 (SmartXide2V2LR, Deka mela, Флоренція, Італія) оснащена лазерною скануючою системою омолодження вульви і піхви (V2LR) і відповідними вагінальними насадками. Дана методика лікування заснована на взаємодії випромінювання конкретного імпульсного лазера CO2 із слизовою оболонкою піхви. Випромінювання лазера СО2 є фракційним і його промінь генерує мікроскопічні зони пошкодження (вплив DOT – методика дермального оптичного термоліза), що чергуються з непошкодженою тканиною. Промінь лазера проникає в тканину і виділяє тепло тільки по досягненню ним заданої глибини. З програмним управлінням і радіочастотною системою, яка живить джерело лазера, можна вибрати режим D-імпульс, глибину (рівень SmartStack від 1 до 3) і кількість (потужність, інтервал і розмір плями) тепла, переданого тканині. Функція SmartStack ретельно контролює глибину випаровування і тепловий вплив. Послідовні імпульси охоплюють однакові ділянки при зміні рівня Stack від 1 до 3 (застосування в області піхви). Ця процедура дозволяє слизовій оболонці остигати між двома послідовними імпульсами і мінімізувати ризик появи теплового пошкодження (опіку).

Кожен імпульс має постійну високоінтенсивну потужність для здійснення швидкої абляції епітеліального компонента атрофованої слизової оболонки, що супроводжується більш тривалими періодами випромінювання (інтервал), що дає можливість лазеру СО2 глибше проникнути в слизову оболонку.

Імпульси розподіляються по стінці піхви і розташовуються таким чином (пляма DOT), щоб покрити всю область обробки. Для подачі імпульсів використовується спеціальна насадка, яка дозволяє випромінювати енергію з поворотом на 360° (рис. 1). В даному дослідженні спеціально використовувалася калібрована вагінальна насадка, яку можна легко ввести в вагінальний канал (рис. 2). Промінь лазера прямує на дзеркало під кутом 45 °, розташоване на кінчику насадки, щоб відбитися на стінках піхви, а не на шийці матки. Щоб повністю обробити порожнину піхви, необхідно зробити лазером багато сканувань, поступово витягуючи насадку з дна піхви. Обробка кожної мікроскопічної зони проходить в два етапи. Після першого випуску енергії насадка повертається приблизно на 2 см (за допомогою інструменту регулювання) за годинниковою стрілкою, залишаючись на тому ж місці в порожнині піхви.

Лазерна обробка
Всі пацієнтки пройшли обробку фракційною лазерною системою CO2 з вагінальною насадкою. У всіх випадках введення насадки в вагінальний канал було успішним і обробка була проведена повністю. У кількох складних випадках на верхню частину насадки наносився гель для полегшення введення. Всі пацієнтки пройшли повний цикл обробки, що складається з трьох сеансів, з перервою між сеансами як мінімум 30 днів. У всіх пацієнток були взяті мазки по Папаніколау (ПАП-тест) і вагінальний мазок, щоб виключити наявність місцевих пошкоджень або інфекцій. Процедура здійснювалася в амбулаторній клініці двома медичними працівниками (А.П і Г.К.) і пацієнтки не отримували ні аналгезії, ні анестезії.

Для розробки лазерного пристрою були використані результати ex vivo (поза організмом), отримані на підставі зразків вагінальних стінок (неопубліковані дані). Згідно з цими даними, вагінальна терапія здійснювалася при наступних налаштуваннях: потужність DOT – 40 Вт, інтервал  – 1000мкс, пляма DOT – 1000 мкм, рівень SmartStak – 2 і режим – D-імпульс. При необхідності потужність DOT була знижена до 30 або 20 Вт для обробки вагінального входу, де чутливість дуже висока. З такими налаштуваннями пацієнтки не відчували ніякого дискомфорту під час обробки слизової оболонки піхви фракційним лазером CO2, на відміну від попередньої клінічної практики (персональні неопубліковані дані). На кожному сеансі терапії дотримувався наступний протокол в два етапи:

1) встановлення гінекологічного дзеркала і кольпоскопічне обстеження піхви (індекс вагінального здоров'я ІВЗ встановлювався на цьому етапі);
2) дбайливе глибоке введення насадки в вагінальний канал перед початком процедури.

Після сеансу ніяка місцева терапія не рекомендувалася. Щоб уникнути виникнення подразнення в області піхви під час процесу загоєння пацієнткам рекомендували виключити статеве життя, принаймні, на 1 тиждень після кожного сеансу. Ні вторинні, ні побічні явища обробки зафіксовані не були. Відносно дослідження для оцінки результатів терапії розглядалися два відповідних етапи: початковий (T0) і через 30 днів після останнього застосування лазера (T1).

Дані дослідження
Відповідні демографічні характеристики, попередні клінічні дані і критерії включення / виключення фіксувалися на етапі T0. На етапах T0 і T1 стан піхви у пацієнток оцінювали, використовуючи показники ІВЗ (отримані завдяки кольпоскопії), який включав 5 параметрів: еластичність, обсяг рідини, рН, цілісність епітелію і зволоженість. Кожен параметр оцінювали від 1 (найгірший стан) до 5 (найкращий стан). Параметр «еластичність» в цілому оцінювався шляхом введення і встановлення гінекологічного дзеркала в піхву, а, виходячи з тяжкості ВВА, можна було спостерігати меншу ступінь розтягнення піхви і болю на даному етапі; крім того, для отримання більш докладної інформації про «еластичність» піхви використовувалася ватна паличка, яку притискали до стінок піхви.

На додаток до всього, на цьому етапі під час введення дзеркала давалася оцінка параметру «цілісність епітелію» за наявністю крові на стінках піхви. Параметр «РН піхви» визначався завдяки колориметричному тесту. Параметр «обсяг рідини» оцінювали за допомогою ватної палички, якою проводили по стінках піхви, а щоб визначити параметр «зволоженість», досить було зробити кольпоскопічний огляд поверхні піхви.

Також оцінювалася вираженість симптомів ВВА (свербіж, печіння, сухість в області піхви і діаспорян) за 10-бальною візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), де 1 вказує на відсутність симптомів, а 10 – на сильно виражені (важкі) симптоми ( "гірше просто бути не може").

На етапі T1 задоволеність лікуванням визначали за 5-ти бальною шкалою Лайкерта (дуже задоволені, задоволені, важко визначити, незадоволені і дуже незадоволені). Терапію було визнано задовільною при відповідях пацієнток «задоволена» і «дуже задоволена». Можливі побічні явища, які мали місце або про які повідомляли пацієнтки (під час, відразу після сеансів терапії і до кінця дослідження) були зафіксовані. В якості побічних явищ ми враховували будь-яке порушення, дискомфорт або пошкодження, як місцеве, так і загальне, що виникає в зв'язку з застосуванням фракційного лазера CO2 в області піхви.

Статистичний аналіз
Статистичний аналіз проводився за допомогою програми SPSS для Windows (версія 17.0). Дані представлені у вигляді медіани і міжквартільного розмаху (МКР). Відмінності в оцінці по ВАШ на етапах T0 і T1 були проаналізовані за Т-критерієм Уілкоксона. Статистична значимість була встановлена на рівні p <0,05.

Результати

В цілому в дослідження було включено 48 пацієнток, середній вік яких склав 56 років. Всі демографічні характеристики пацієнток відображені в таблиці 1. Тривалість менопаузального статусу становила> 2 років в 9 випадках (18,7%), від 2 до 5 років в 22 випадках (45,8%) і> 5 років в 17 випадках (35, 4%).

Проміжок часу між попередньою терапією і терапією з використанням лазера CO2 варіювався: <12 місяців у 8 пацієнток (16,7%), від 12 до 24 місяців у 27 пацієнток (56,2%),> 24 місяців у 13 пацієнток (27, 1%).

У 22,9% випадках пацієнтки до вагінальної терапії з використанням лазера CO2 піддавалися системній ЗГТ, при цьому не отримали ніякого ефекту.

На етапі T1 всі пацієнтки, включені в дослідження, заповнили протокол дослідження і остаточний звіт з оцінкою результатів. Зміни показника індексу вагінального здоров'я (ІВЗ) і інтенсивність симптомів ВВА на кожному етапі представлені в таблиці 2.

Показники ІВЗ були статистично вище на етапі Т1 в порівнянні з етапом Т0 (21,5 / 2 проти 10,5 / 3; P <0,0001) (рис. 4). Що стосується кожного параметра ВАШ, розглянутого в аналізі, було зафіксовано статистично значиме поліпшення (сухість: 8/2 проти 2/1; печіння: 6/2 проти 2/1; свербіж: 6/1,75 проти 2/0; діаспорян 8/2 проти 3/1; P <0,0001) (рис. 5).

Задоволеність пацієнток лазерними процедурами на етапі T1 була наступною: 18 (37,5%) пацієнток були дуже задоволені, 26 пацієнток (54,2%) залишилися задоволені, 3 пацієнтки (6,2%) не змогли відповісти, 1 пацієнтка (2,1 %) була незадоволена, 0 пацієнток були дуже незадоволені.

Середній час, необхідний для кожного сеансу лікування, склав 6 хвилин (± 2 хв.), При цьому не було відзначено будь-якої суттєвої різниці між пацієнтками або між сеансами для однієї і тієї ж пацієнтки. Побічних явищ, що виникли в результаті терапії з використанням фракційного лазера СО2, зафіксовано не було. В жодному з випадків не виникло необхідності в призупиненні процедури з причини виникнення болю у пацієнтки або непереносимості.

Обговорення

За останнє десятиліття в медицині широко впроваджувалося використання лазера СО2, особливо в дерматології та пластичній хірургії. Робота цього лазера заснована на промені СО2 (інфрачервоне випромінювання), який генерує тепло і випаровує воду, що міститься в клітинах-мішенях.

Дія є специфічною для поверхневого шару шкіри і не завдає шкоди оточуючим ділянкам тканини. У 2003 році Капрон і ін. визначили головний механізм ефекту лазера, заснований на генерації супрафізіологічних рівнів тепла, які викликають місцеву реакцію у вигляді теплового шоку. Ця відповідь є тимчасовою і швидкою зміною в клітинному метаболізмі, яка характеризується масовим виробництвом білків теплового шоку (БТШ) – групи білків, які присутні в клітинах всіх організмів. БТШ грають роль шаперонов (охоронців), захищаючи оточення позаклітинного простору від термічних пошкоджень. Під впливом високих температур або інших джерел стресу відбувається зміна профілів експресії. Тепловий стрес призводить до денатурації кількох білків в клітинах, а БТШ захищають клітини шляхом переміщення або «згортання» денатурованих білків, тим самим запобігаючи їх неприпустимій агрегації. Ці білки беруть участь в координованій експресії багатьох чинників зростання, таких як трансформуючий фактор росту бета (TGFβ), який є ключовим елементом в запальній реакції і фіброгенному процесі.

Фракційна лазерна система CO2 включає дві фази: різке термоабляційне ураження, що супроводжується проліферацією. Застосування лазера стимулює синтез нових зрілих компонентів колагенових і матричних матеріалів на оброблюваній ділянці. Ця лазерна технологія використовується для обробки порожнини піхви з метою досягнення «регенерації» малоінвазійними процедурами, тим самим підвищуючи ступінь еластичності і зволоження стінок піхви і сприяючи зменшенню дискомфорту у жінок під час менопаузи. Приблизно 50% цілком здорових жінок старше 60 років відчувають симптоми, пов'язані з вагінальної атрофією. Сухість, біль і діаспорян чинять безпосередньо негативний вплив на сексуальне життя і взаємовідносини, що викликає зниження якості життя.

У 2011 році Гаспар і ін. першими продемонстрували значуще гістологічне поліпшення вагінальних біоптатів, які були оброблені мікроабляційним фракційним лазером CO2 в поєднанні з багатою на тромбоцити плазмою. Ними були відзначені позитивні ефекти в трьох шарах стінок піхви, на відміну від естрогенів і інших місцевих методів лікування, які впливають тільки на епітелій. Фракційна лазерна система може опромінювати глибоко розташовані шари стінок піхви і в кінцевому підсумку регенерувати позаклітинну матрицю і синтез колагену, що призводить до відновлення трофіки тканин піхви з мінімальним пошкодженням поверхневих областей.

Сальваторе і ін. нещодавно опублікували пілотне дослідження з лікування ВВА у жінок постклімактеричного віку, які пройшли терапію фракційним лазером CO2. Їх результати показали, що лазерна терапія була ефективною в ослабленні симптомів ВВА (сухість, печіння, свербіж в області піхви, діаспорян і дизурія; P <0,001) і поліпшенні показників індексу вагінального здоров'я (13,1 ± 2,5 на початковому етапі проти 23,1 ± 1,9; Р <0,001) через 12 тижнів після процедури.

Дані нашого дослідження показують істотне ослаблення симптомів ВВА (Р <0,0001) у жінок, що пройшли 3 сеанси вагінальної терапії фракційним лазером CO2. Більш того, на етапі T1 спостерігалося значне поліпшення показників вагінального здоров'я (P <0,0001). Крім того, 91,7% пацієнток заявили, що вони були задоволені або дуже задоволені процедурою, що відповідало значному поліпшенню якості життя. Слід внести ясність в питання про тривалість змін у піхві, викликаних застосуванням лазера. Сальватор і ін. підтвердили, що дія на реконструкцію колагену, яка була попередньо продемонстрована на вагінальних зразках поза організмом, схоже на ту, яка була відзначена в природних умовах на рівні шкіри.

Дана реконструкція колагену в шкірі спостерігалася протягом 3 місяців після останнього сеансу лазерної терапії. Ці дані свідчать про довгострокову дію лікування. Основним недоліком даного дослідження є відсутність контрольної групи пацієнток, яка застосовує традиційну місцеву терапію естрогенами. По-друге, в дослідженні розглядається невелика вибірка, і відсутні довгострокові спостереження (щонайменше, 1 рік). Таким чином, в світлі цих попередніх результатів ми переходимо до рандомізованих досліджень методом випадок-контроль, який включає в себе і подальше спостереження через 12 місяців після останнього сеансу лазерної терапії. Крім того, було б цікаво розширити сферу застосування лазера CO2 і проводити вагінальну терапію жінкам з важкими протипоказаннями до гормональної терапії, наприклад, які перенесли рак, для яких лазерна обробка може бути використана в якості «негормональной терапії».

Жінки з залежними від естрогену злоякісними пухлинами піддаються високому ризику важких симптомів ВВА та сексуальної дисфункції. У літературі описаний випадок зростання захворюваності і прогресування гінекологічних симптомів після хіміотерапії та / або ендокринної терапії.

Приблизно у 50-75% жінок, які перенесли рак молочної залози, виникає один або кілька урогенітальних симптомів. Унаслідок можливого зниження якості життя і неналежного дотримання інструкцій, лікування цих побічних ефектів є основною складовою догляду за пацієнтками. Місцева терапія естрогенами в даний час є найбільш поширеним методом лікування для цих пацієнток; проте лікарі-клініцисти можуть не знати основних принципів, що стосуються проведення даних терапій пацієнткам, які перенесли рак молочної залози або рак статевих органів. Для цих пацієнток вагінальна терапія лазером CO2 може стати альтернативним варіантом.

Нарешті, інноваційне застосування терапії з використанням фракційного лазера CO2 полягає в лазерній стимуляції місцевої доставки препаратів, що може посилити терапевтичний ефект на тканини-мішені.

Висновок 

Для лікування жінок з серйозними урогенітальними симптомами, яким не допомагає ні зміна способу життя, ні спеціальні зволожуючі засоби для піхви, ні місцева терапія естрогенами, лікарям-клініцистам слід розглянути варіант використання вагінальної терапії з використанням фракційного лазера CO2. Наші результати припускають, що термоабляційний лазер СО2 може стати безпечним, добре переносимим і ефективним альтернативним методом лікування симптомів ВВА у жінок постклімактеричного віку.

виконавці
А.П. і Г.К. проводили лазерну терапію, запропонували і написали статтю; Ф.Ф. і А.С. зібрали дані, К.Т. і Г.К. справили інтерпретацію даних, С.С. провів статистичний аналіз.